Osteopetrozis

Osteopetrozis Nedir?

Osteopetrozis, kemik dokusunun anormal derecede yoğun hale gelmesine neden olan bir hastalıktır. Nadir görülen hastalıklardan biri olmasının yanı sıra kemiklerin yoğunlaşması kırılmaya da yatkın hale gelmelerine neden olmaktadır. Osteoklast adı berilen hücreler tarafınddan kemik reabsorbisyonundaki bir kusur sebebiyle artan kemik yoğunluğu ile karakterizedir.

Bu durum kusurlu mimariye sahip kemiklerin birikmesine yol açar. Kusurlu kemik birikimi ise çeşitli iskelet anormalliklerinin yaşanmasına neden olabileceği gibi kemiklerin kırılmaya daha yatkın hale gelmesine neden olmaktadır. Osteopetrozis aynı zamanda mermer kemik hastalığı, Albers Schönberg hastalığı ve osteoskleroz fragili generalisata olarak da adlandırılmaktadır.

Osteopetrozis Çeşitleri

Osteopetrozis kendi içerisinde üç farklı alt türe ayrılmaktadır. Hastalığın kendi içerisinde çeşitlenmesinin nedeni ise kalıtım biçimlerinin değişiklik göstermesidir. Osteopetrozis çeşitleri içerisinde ise şunlar yer alır.

Otozomal Dominant Osteopetrozis (ADO)

Albers Schönberg hastalığı olarak da adlandırılan otozomal dominant osteopetrozis (ADO) diğer türleri içerisinde en hafifi türü olmaktadır. Bu sebeple de bazı hastalarda herhangi bir belirti göstermez. Bu sebeple de başka bir hastalığın araştırılması sırasında çekilen röntgende aşırı yoğun kemikler tesadüfi bir şekilde tanı alır.

Yaygın olarak görülen bu form resesif ve X’e bağlı resesif bağlı olarak kalıtım göstermektedir. Belirtilerin görüldüğü kişilerde ilk belirtiler geç çocukluk döneminden yetişkinliğe kadar farklı zamanlarda ortaya çıkmaktadır. 

Otozomal Resesif Osteopetrozis (ARO)

ADO’ya göre daha şiddetli olan bu türün neden olduğu belirtiler doğumdan itibaren görülmeye başlar. Bu türe sahip kişilerde önemsiz görülen çarpma ve düşmelerden kaynaklanan kemik kırıkları görülmektedir. Bu türe sahip kişilerin kafa kemiklerinin de aşırı yoğun olmasından dolayı baş ve yüzdeki sinirlerin sıkışmasına neden olmaktadır.

Bu sebeple de bu kişilerde görme ve işitme kaybı ile yüz felci sıklıkla görülmektedir. Bunun yanında kemik yapısının yoğun olması sebebi ile kemik iliğinin işlevinin bozulması da söz konusu olmaktadır. Bu durum yeni kan hücreleri ve bağışıklık hücreleri üretim sisteminin bozulmasına yol açabilir.

Bu sebeple de ARO’nun şiddetli olduğu kişilerde anemi, şiddetli kanama ve enfeksiyonların tekrarlaması gibi durumlarla sıklıkla karşılaşılmaktadır. Malign infantil olarak da adlandırılan bu tür genellikle yaşam beklentisinin kısalmasına neden olmaktadır.  

İnterferans Otozomal Osteopetroz (IAO)

Osteopetrozisin en nadir görülen türü olan IAO, şimdiye kadar birkaç kişide görülmüştür. Bu türün neden olduğu belirtiler genellikle çocukluk çağında görülmektedir. Bu sebeple de bu dönemden sonra kişilerde kemik kırığı ve anemi riskinde artış görülmektedir. Ancak yaşamı tehdit eden kemik iliği anormallikleri görülmez. Bunun yanında bazı kişilerin beyinlerinde anormal kalsiyum birikimine rastlanmaktadır. Bu sebeple de zihinsel engellilik ve renal tübüler asidoz adı verilen bir böbrek hastalığı türüne rastlanmaktadır. 

Osteopetrozis Neden Olur?

En az 8 gende görülen mutasyonlar osteopetrozise neden olmaktadır. CLCN/ olarak adlandırılan gendeki çeşitli mutasyonlar otozomal dominanat osteopetroz vakalarının yaklaşık olarak %75’inden sorumlu olmaktadır. Resesif osteopetroz vakalarının ise %10- %15’inden sorumludur. 

TCIRG! Genindeki mutasyonlar ise otozomal resesif osteopetroz vakalarının yaklaşık %50’sinde görülmektedir. Diğer genlerdeki mutasyonlar, bozukluğun otozomal dominant ve otozomal resesif formlarının daha az yaygın nedenleridir. Tüm vakaların yaklaşık olarak &30’unda neden bilinmemektedir.

Osteopetrozise neden olan genlerin tamamı osteoklast adı verilen özel hücrelerin oluşumu, gelişimi ve işlevinden sorumludur. Bu hücrelerin görevi ise eski kemik dokusunun ölüp yeni kemik dokusunun oluşması ve kemiklerin şekillenmesidir. Sağlıklı kemik dokusunun devam edebilmesi için en önemli süreçtir. 

Bu genlerdeki mutasyonlar anormal ya da eksik osteoklastlara neden olmaktadır. İşlevsel osteoklastların bulunmaması ise yeni kemik dokularının oluşmasına rağmen eski kemik dokularının parçalanmamasına neden olmaktadır. Bu sebeple de kemikler aşırı derecede yoğunlaşır.

Osteopetrozis Belirtileri

Osteopetrozisin karakteristik belirtisi kemik dokusunun aşırı yoğun olmasıdır. Bunun yanında görülen belirtiler hastalığın çeşidine göre değişiklik göstermektedir. Bu belirtiler içerisinde şunlar yer almaktadır.

ARO

ARO’nun neden olduğu belirtiler doğumdan itibaren görülmektedir. Hastalığın hemen tedavi edilmemesi durumunda yaşam beklentisi en fazla 10 yıldır. Görülen belirtiler gen mutasyonunun türüne göre değişiklik gösterir. Osteopetrozisin en şiddetli türü olan maling infaltil tipinde görülebilecek belirtiler içerisinde şunlar bulur.

• Anormal kemik sertleşmesi
• Genellikle kaburga ve uzun kemiklerin kırılmaya karşı daha hassas olması
• Büyük baş ve küçük çene yapısı
• Sinir sıkışmasına neden olan büyüme gecikmesi
• Kranial kemiklerin yoğunluğunun artması
• Beyin omurilik sıvısının normal akışının engellenmesi
• Beyindeki serebral boşlukların anormal şekilde genişlemesi sebebiyle beyin omurilik sıvısının birikmesi
• Hidrosefali sebebi ile beyindeki basıncın artması
• Retinanın zayıflaması
• Gözleri orbitadan dışarı doğru çıkması
• Şaşılık
• Gözlerin istemsiz ritmik hareketleri
• Körlük
• Kemik iliği boşluğunun azalması
• Tüm kan hücrelerinin belirgin eksikliği
• Kemik iliği dışında kan hücrelerinin oluşumu ve gelişimi
• Kan hücrelerinin dalak ve karaciğerde oluşması ve gelişmesi sebebi ile bu organların aşırı derecede büyümesi
• Sözü edilen organlarda miyeloid dokunun oluşumu
• Zatürrre ve idrar yolları enfeksiyonu gibi enfeksiyonların sık sık görülmesi
• Rinit
• Anemi
• Hematolojik sorunların nörolojik sorunlardan önce çıkması
• İşitme kaybı
• Yeme bozuklukları
• Kasların ve istemli hareketlerin koordinasyonunu gerektiren becerileri edinmede güçlükler
• Gecikmiş diş gelişimi
• Ciddi diş çürükleri
• Kanda düşük kalsiyum seviyesi
• Kandaki düşük kalsiyum seviyesi sebebi ile nöbet gelişimi
• Nadir olarak görülmekle birlikte ciddi nörodejenerasyon gelişimi

ADO Belirtileri

Genellikle geç çocukluk ve yetişkinlik döneminde belirtilerin görülmesi sebebi ile yetişkin tip olarak adlandırılan bu türünde görülebilecek belirtiler içerisinde şunlar yer almaktadır.

• Minimal travma sonrası kemik kırıkları
• Diş apsesi
• Özellikle çenede olmak üzere osteomiyelit
• Kranial hiperostoz
• Rinit
• Hepatosplenomegali
• Anemi
• Ekstramedüller hematopez

Orta Otozomal Belirtileri

Otozomal resesif ve otozomal dominanat türlerinin bir karışımı olan bu türde ilk belirtiler çocukluk döneminde görülmeye başlamaktadır. Görülen belirtilerin şiddeti Aro ya da ADO’nın hangisinin daha baskın olduğuna göre değişiklik göstermektedir. Belirtilerin şiddeti değişkenlik göstermekle birlikte klasik resesif ve dominant formlarından farklıdır. Bu belirtiler içerisinde ise şunlar yer almaktadır.

• Kemiklerin anormal sertleşmesi
• Kırıklar
• Mandibula osteomiyelit
• Belirgin şekilde ayrılan ayak bilekleri varlığında anormal şekilde kapalı dizler
• Kranial hiperostoz
• Göz sinirlerinin kademeli olarak bozulması
• Görme kaybı
• Kas zayıflığı
• Rinit
• Alt çenede anormal çıkıntı
• Süt dişlerinin düşmemesi
• Diş kronu malformasyonu
• Diş çürükleri
• Yüz felci
• Hepatosplenomegali
• Anemi
• Dolaşımdaki kan trombositlerinin azalması
• Pansitopeni
• Ekstramedüller hematopoez

AIO Belirtileri

Son derece nadir görülen bu türde bulunan belirtiler son derece şiddetlidir. Bu çeşidinde görülen belirtiler içerisinde osteopetrozis belirtilerine ek olarak şunlar da yer almaktadır.

• İmmün yetmezlik
• Lokalize sıvı tutulumu
• Doku şişmesi
• Saç, cilt, tırnak ve ter bezlerinde anormallikler

Osteopetrozis Tanı Kriterleri

Osteopetrozisin tanı aşamasında ayrıntılı bir klinik değerlendirmenin yanı sıra hastanın tıbbi öyküsü, röntgen görüntülemesi ve artan kemik yoğunluğunun ölçümü gibi çeşitli özel testler yapılmaktadır. Röntgen bulgularının son derece spesifik olmasından dolayı tanı için yeterli kabul edilmektedir. Kreatinin kinaz BB izoenzimi ve tartrat dirençli asit fosfataz konsantrasyonunun artması gibi biokimyasal bulgular da tanı koymaya yardımcı olmaktadır.

Osteopetrozis Tedavi Yöntemleri

Şu anda etkin olarak uygulanan tek tedavi kök hücre tedavisidir. Maling infantil türüne uygulanan bu tedacide hastalara hematopoietik kök hücre nakli yapılmaktadır. Bu nakil sayesinde osteoklastlar tarafından kemik rezopsiyonunun restorasyonuna imkan sağlanır. Bu tedavi yönteminin uygun olup olmadığının anlaşılabilmesi için genetik çalışmaların yapılması gerekmektedir.

Çünkü bazı gen mutasyonlarında tedavi etkili değildir. OSTM1 geninde var olan tüm mutasyonlar ve CLCN7 genindeki bazı mutasyonlarda kök hücre tedavisine yanıt vermeyen ve ilerleyici nörodejenerasyon gelişmektedir. Hafif osteopetrozis durumlarında ise kök hücre tedavisinin uygulanmasından önce tedavinin fayda ve zararlarının tartılması gerekmektedir.

Çünkü tedavi sebebi ile kök hücre reddi, şiddetli enfeksiyon ve ilk yılda yüksek ölüm riskine neden olan kanda yüksek kalsiyum seviyesi gibi yan etkiler hastalığın neden olduğu belirtilerden daha ağır olmaktadır.

Bunun yanında uygulanabilecek tedavi seçenekleri içerisinde şunlar yer almaktadır.

• Kök hücre tedavisinin uygun olmadığı hastalara kortikosteroid tedavisi uygulanabilir. Ancak bu tedavinin rutin uygulamada kullanılması destekleyecek yeterli çalışma bulunmamaktadır.
• İterferon gama- 1b, şiddetli malign infantil osteopertrozisli kişilerde hastalığın ilerlemesini geciktirmektedir. 

Bunların yanında hastaların beslenmeleri çok önemlidir. Kandaki düşük kalsiyum seviyesinin arttırılması için kalsiyum ve D vitamini takviyelerinin de alınması gerekmektedir. Uygulanan diğer tedaviler belirtilerin giderilmesi ve kişinin desteklenmesi amacı ile uygulanmaktadır.