Herediter anjiyoödem nedir?
Kalıtsal ve nadir hastalıklardan birisi olan Herediter anjiyoödem, bağırsak, deri altı ve akciğer astarında şişmeye neden olan bir hastalıktır. Doğuştan itibaren var olan bu hastalık tedavi edilemese de belirtilerinin yönetilmesi mümkün olmaktadır. İlk belirtileri genellikle çocukluk çağında ortaya çıkar ve ergenlik yıllarında belirtiler kötüleşir. Ancak hastaların önemli bir kısmı yetişkinlik çağına gelene kadar ödemlerini neden olduğunu bilmez.
Çünkü her hasta için ödemin ne sıklıkla gerçekliğini ya da ne kadar şiddetli olduğu farklılık göstermektedir. Bunun yanında aynı atak içerisinde birden fazla yerde ödem görülebilir. Atakların sıklığına hastalara göre değişiklik göstermektedir. Bazı hastalarda daha haftada bir görünürken bazı hastalarda ise birkaç defa görülmektedir.
Herediter anjiyoödem tanı
Herediter anjiyoödem nadir görülen bir hastalık olduğu için tanı alması son derece zordur. Genellikle alerji ile karıştırılan bu durum anti- histemiklere cevap vermemektedir. Herediter anjiyoödem tanısının konulabilmesi için öncelikle kapsamlı bir klinik değerlendirmesi ve ayrıntılı hasta öyküsünün alınması gerekmektedir.
Daha sonrasında azalmış kompleman protein seviyelerisin tespit edilebilmesi için çeşitli kan testleri uygulanır. Yüksek klinik şüphenin bulunması ve etiyolojisi belirsiz tekrarlayan epizadik anjiyoödem durumlarında genetik testler uygulanabilmektedir.
Herediter anjiyoödem belirtileri
Herediter anjiyoödemin karakteristik belirtisi şişliklerdir. Şişliklerin meydana geldiği yer değişiklik gösterebilir. Sıklıkla ödem görülen alanlar içerisinde şunlar bulunmaktadır.
- Karın
- Cinsel organlar
- Yüz
- Ayak
- El
- Ağız ve boğaz
Boğazda görülen ödem en tehlikeli belirtisi olmaktadır. Çünkü boğazın şişmesi halinde hastaların nefes almayı tamamen kesilebilmektedir. Ayaklarda ödem oluşması hastaların ağrı duymasına ve günlük yaşamlarını etkilenmesi neden olmaktadır.
Karında şişlik oluşması halinde aşağıdaki belirtiler görülmektedir.
- Karın ağrısı
- İshal
- Kusma
- Mide bulantısı
Ödem oluşmadan önce bazı uyarı işaretleri ortaya çıkabilmektedir. Bu işaretlerin içerisinde şunlar yer alır.
- Ruh hali değişikliklerin
- Ses kısıklığı
- Göbek ağrısı
- Baş ağrısı
- Karıncalanma
- Kas ağrısı
- Aşırı yorgunluk
Herediter anjiyoödem nedenleri
Herediter anjiyoödemin nedeni, belirli bir proteinin vücutta dengeli halde bulunmamasıdır. Bu sebeple de küçük kan damarları kandaki sıvıyı dışarı iter. Bu durum Herediter anjiyoödem oluşumuna neden olmaktadır.
C1 inhibitörü adı verilen proteini üreten genle ilgili yaşanan sorun Herediter anjiyoödeme neden olmaktadır. Hastaların önemli bir kısmından söz edilen protein yeterince bulunmaz. Proteinin yeterince bulunduğu durumlarda ise fonksiyonunu doğru bir şekilde yerine getirememesi ödemlere neden olmaktadır.
Ebeveynlerinden birinde Herediter anjiyoödemin bulunması halinde çocukta bu hastalığın görülme ihtimali %50 olmaktadır. Ancak bazı vakalarda gen mutasyonu kalıtsal değildir. Ancak mutasyona uğramış bir genin durumu nasıl halinde çocuklara aktarma ihtimali son derece yüksektir.
Herediter anjiyoödem tedavi yöntemleri
Herediter anjiyoödem tedavisi temel olarak üç aşamadan oluşmaktadır. Bu aşamalar içerisinde şunlar bulunur.
- Atakların görülmesi halinde uygulanacak tedavi
- Atakların önlenmesini sağlayacak uzun süre profilaksi
- Tetikleyicilerle karşılaşmadan önce uzanabilecek kısa sürede profilaksi
Uzun süreli propfilaksi
Ergenlerde de yetişkinlerde kullanılabilecek bu tedavi hayatı tehdit edebilecek ataklarının rutin olarak önlenmesine sağlamaktadır. Uzun süreli profilaksi tedavisi olarak uygulanır. C1 inhibitörleri kullanılmaya başlamadan önce androjen kullanımı söz konusuydu. Ancak androjenler etki mekanizmaları ilgili bazı riskler taşıyordu.
Yaygın yan etkileri içerisinde erkekleşme, alopesi, akne ve hepatit adenom yer alıyordu. Bu sebeple de 16 yaş altındaki hastaların sentetik androjen kullanımı önerilmiyordu. Günümüzde androjen kullanan hastaların dozajlarına bağlı olarak her 6 ayda bir karaciğer enzimleri takipleri ve enzim profili kontrollerinin yapılması gerekmektedir. Bunun yanında 6 ila 12 ayda bir karaciğer ultrasonu değerlendirilmesinin yapılması zorunludur.
Androjenlerin tedavisinde belirli bir C4 veya C1 inhibitörü seviyesine hedeflemek yerine ödem ataklarının sıklığına ve şiddetini aldatmak için gereken en düşük dozun bulmaya dayanmaktadır. Genel olarak günde veya günaşırı 200 mg danazol veya günde veya gün aşırı 2 mg stanazolol kullanımı yeterli olmaktadır. Aminoksptoik asit gibi anti fibrinolitik ajanlar hastalığın uzun süreli tedavisi için bir diğer seçenek olmaktadır.
Her ne kadar bu ilaçlar FDA onaylı olmasalar da olağan dozlar günde 3 kez 1 ila 2 gramdan oluşmaktadır. Bu ilaçlar anabolik steroidleri veya diğer profilaktik tedavi şekillerinin tolere edemeyen hastalar için uygulanmaktadır. Bu ilaçların yan etkileri içerisinde miyaljiler ve yorgunluk yer almaktadır.
Kısa süreli profilaksi
Anjiyoödem atakları genellikle travma veya stres sebebiyle tetiklenmektedir. Bu sebeple de hastalar oroffaringeal şişme riskini en aza indirmek için perioperatif olarak ve özellikle diş prosedürlerine girmeden önce ek tedaviye ihtiyaç duymaktadır. Bu amaçla C1 inhibitör replasmanı yüksek doz anabolitik androjenlerin veya taze donmuş plazmanın kullanımı başarılı olmaktadır. Ameliyat öncesi yaygın rejimler içerisinde aşağıdakiler yer almaktadır.
- İnsan nano filtrelenmiş saflaştırılmış C1 inhibitörü bir ünite ve prosedürden 1-2 saat önce
- İşlemden önceki 7 ile 10 gün boyunca günde 3 kez 200 mg donozon veya günde 3 kez 2 mg stanozolol
Taze dondurulmuş plazma C1 inhibitörü içerir ve atakların şiddetinin azaltılmasına yardımcı olur. Bununla birlikte akut atak sırasında semptomları şiddetlendirebilen proteazlar da içermesi sebebiyle TDP'nin kullanımı tartışmalı kabul edilmektedir.
Akut ataklar
Berinert ilk olarak 2009 yılında FDA tarafından onaylanan insandan pastörize plazmadan türetilmiş bir C1 inhibitörü ürünüdür. Ergenlerde ve yetişkinlerde akut yüz, gırtlak veya karın ataklarının tedavisi için kullanılır. Temmuz 2016'da Fedaktik haftalar için FDA onayı almıştır.
C1 inhibitörünün bu formunun akut atak sonrası iyileşmenin başlamasına kadar geçen ortalama süreyi bir buçuk saatten yarım saatte kısalttığı görülmüştür. Ancak C1 inhibitörü konsantresinin bu formu uzun süreli profilaksi için onaylanmamıştır. Bu ajanın kullanımıyla aşırı duyarlılık reaksiyonları laringeal ödem ve tromboembolik olayları ilişkin raporlar bulunmaktadır.
Herediter anjiyoödem tipleri
Kalıtsal anjiyo ödem olarak da adlandırılan heredititer anjiyoödem kendi arasında 3 alt tipe ayrılmaktadır.
Tip 1
Herediter anjiyoödem vakalarının yaklaşık olarak %85'ini oluşturan bir sıklıkla çocukluk döneminde ortaya çıkmaktadır. Nadir olarak görülse de bir yaştan önce ortaya çıktığı da vakalarda bulunmaktadır. Genellikle ergenlik döneminde kötüleşen otozomall dominant bir hastalıktır.
11. kromozomdaki değişiklik sebebiyle normalin önemli ölçüde altında C1 indüktör protez seviyeleri bulunmaktadır. Vakaların yaklaşık olarak %50'sinde bu bozukluk aileden kalıtsal olarak alınmakla birlikte %25'inde ise spontan gen değişikliği söz konusu olmaktadır.
Tip 1 belirtileri
Herediter anjiyoödem tip 1 şüphesinin uyanmasına neden olabilecek belirtiler içerisinde şunlar yer almaktadır.
- Ürtiker
- Ciddi abdominal semptomlar
- Yukarıda belirtilen her iki belirtinin yokluğunda tekrarlayan anjiyoödem atakları. Bu ataklar asimetrik, kaşıntısız, bozuk şekilli ve çukurlaşmayan şişliklerden oluşmaktadır.
Tip 1 nedenleri
Bu tiptim C1 INH proteazı kodlayan genlerdeki mutasyon söz konusudur. Vakaların çoğunda C1 inhibitörün G1 genindeki mutasyondan sorumludur. Bu gendeki mutasyonlar çerçeve kayması, silinmesi ya da yanlış oluşması sebebiyle görülmektedir. Bu sebeple de düzgün şekilde salınamayan, kesilmiş ya da yanlış katlanmış INH'nin oluşmasına neden olmaktadır.
Tip 2
Herediter anjiyoödem vakalarının yaklaşık olarak %15'ini oluşturan tip 2 türünde fonksiyonel olmayan C1 INH düzeyleri normal veya yüksek düzeydedir.
Tip 2 belirtileri
Tip 2'de görülen belirtiler tip 1'de görülen belirtileri diye aynı olmaktadır.
Tip 2 nedenleri
Tip 2 ile ilgili SERPING bir mutasyonu reaktif mobil döngü üzerindeki aktif bölgedeki veya yakınındaki kalıntılardan oluşmaktadır. Bu sebeple de C1 INH proteini salgılanır ancak işlevsiz bir durumdadır.
Çünkü SERPING1 geni yüksek oranda glikoze edilmiş bir plazma proteini kodlayarak komple kasların düzenlenmesinde rol oynamaktadır. Bu gendeki mutasyonlar protein fonksiyonunun bozulmasına yol açabilir. Tip 2'nin bu özelliklerinden dolayı C1 INH antijen düzeyi normal hatta bazı hastalarda yüksektir. Ancak fonksiyon bulunmamaktadır.
Tip 3
Herediter anjiyoödemin bu tipinde C1 INH niceliksel ve niteliksel olarak normal olmakla birlikte hastalarda görülen belirtiler tip 1 ve tip 2 ile aynı olmaktadır.
Tip 3 belirtileri
Tip 3'te görülen belirtilerde tip bir de ve tip 2'de görülen belirtiler ile aynı olmaktadır.
Tip 3 nedenleri
Tip 3’ün görülmesinin altında yatan mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak kalıtım modeli eksik penetrasyonla birlikte otozomall dominanttır. Erkekler hastalığın sessiz taşıyıcıları olabilir. Çoğu hastada F12 geninde bir değişiklik vardır ve bu vakalar sıklıkla artan östrojen seviyeleri ile ilişkilidir.
Herediter anjioödem tetikleyicileri
Tetikleyiciler her hasta için farklılık gösterse de yaygın olarak görülenler arasında şunlar bulunmaktadır.
- Yüksek tansiyon ve konjestif yetmezliği için kullanılanlar da dahil olmak üzere ilaçlar
- Soğuk algınlığı ve grip gibi hastalıklar
- Küçük yaralanma ve ameliyatlar
- Strese bağlı kaygı
Bunun yanında kadınların aşağıdaki durumlardan atak sayısında eşitliklerin de farklılık görmesi mümkün olmaktadır.
- Regl dönemleri
- Östrojen içeren doğum kontrol veya hormonu replasmanın tedavisi kullanmak
- Hamile olmak
