Mukopolisakkaridoz (MPS)

Mukopolisakkaridoz (MPS) Nedir?

Nadir görülen kalıtsal hastalıklardan birisi olan Mukopolisakkaridoz, MPS olarak da adlandırılır ve bir grup hastalığı ifade eder. Bu sebeple de çeşitli fiziksel ve nörolojik belirtilerin görüldüğü birçok farklı türü bulunmaktadır. 

Mukopolisakkaritler olarak da adlandırılan glikozaminoglikanlar, hücrelerdeki uzun şeker zincirleridir. Kemik, kıkırdak, tendon, kornea, cilt ve bağ dokularının oluşumunda görev alırlar. Bunun yanında eklemleri yağlayan sıvının içerisinde de glikozaminoglikan bulunmaktadır. 

Sözü edilen madde hücre içerisinde 11 farklı enzim tarafından geri dönüştürülmekte ve parçalanmaktadır. MPS ise glikozaminoglikanların parçalanması için gerekli olan bu enzimlerin eksik olması ya da doğru şekilde çalışmaması durumunda ortaya çıkan bir hastalıktır. Doğru şekilde parçalanamayan glikozaminoglikanlar, zaman içerisinde kişilerin beyinlerinde, kanlarında, omuriliklerinde ve bağ dokularında birikir.

Bu birikim kişinin görünümünü, fiziksel yeteneklerini, organların ve sistemlerin işleyişlerini ve çoğu durumda bilişsel durumu etkiler. Ayrıca ilerleyici hücre hasarına da neden olur. Görülen belirtiler ise MPS’nin türüne göre değişiklik göstermektedir. MPS, lizozomal depolama bozukluğu adı verilen daha büyük bir bozukluk grubu içerisinde yer almaktadır.

Lizozomların temel işlevleri ise atık maddeleri parçalamak ve geri dönüştürmektir. Lizozomal bozukluklarda normalde karmaşık molekülleri daha küçük parçalara ayıran veya parçalayan enzimler eksiktir ya da düzgün bir şekilde çalışmaz. Sonuç olarak da bu moleküller vücudun hücre ya da dokularında birikir.

Mukopolisakkaridoz (MPS) Tipleri

MPS 7 farklı klinik tipe ve çok sayıda alt tipe sahip olan bir bozukluktur. Her MPS faklı olmakla birlikte çoğu hastada normal gelişim dönemini fiziksel ya da zihinsel işlevlerde düşüş takip eder. Bazı tipleri ise yaşamın ilk birkaç ayında yaşamın yitirilmesine neden olmaktadır.

MPS Tip I (Hurler, Hurler-Scheie ve Scheie Sendromları)

Tarihsel olarak Hurler Sendromu, Hurler Scheie Sendromu ve Scheie sendromu olarak adlandırılan üç alt gruba ayrılmaktadır. Bu sendromlar, sürekli bir spektrum boyunca belirtilerin şiddetine göre kategorize edilmektedir. Daha şiddetli belirtileri olan kişiler spektrumun bir ucunda (Hurler Sendromu), daha hafif belirtileri olan kişiler ise diğer ucunda (Scheie sendromu) yer almaktadır. Orta aralıkta yer alan kişiler ise Hurler Scheie sendromu olarak nitelendirilir. 

Hürler sendromu en şiddetli belirtilere sahip olurken, Scheie sendromu ise en hafif belirtilere sahip olmaktadır. bunun yanında Scheie sendromu MPS 1 tanımına dahil edilmeden önce MPS 5 olarak sınıflandırılmıştır. 

MPS 1 hastalarında glikozaminoglikanlardan dermatan sülfat ve heparan sülfatı parçalamak için gerekli olan alfa- L- iduroidaz enzimi ya eksik olmaktadır ya da yoktur.

Hürler sendromu olan bebeklerde gelişim ilk yılın sonlarına doğru gelişimsel gecikme belirginleşmeye başlar. Çocuklarda genellikle 2 ila 4 yaşları arasında gelişme durur. Daha sonrasında ilerleyici zihinsel ve fiziksel gerileme izler. İşitme kaybının yaşanması sebebi ile sözlü dil sınırlı olabilir. Fiziksel belirtiler arasında ise şunlar yer almaktadır.

• Kısa boy
• Çoklu iskelet anormallikleri
• Belirgin yüz hatları
• Büyümüş organlar

Bazı çocuklarda beslenmede güçlükler görülebilir. Şiddetli MPS 1 olan çocuklar genellikle obstrüktüf hava yolu hastalığı, solunum yolu enfeksiyonları ve kalp komplikasyonları sebebi ile 10 yaşından önce hayatlarını kaybederler.

MPS 1’i daha az şiddetli olan çocuklarda ise ortalama zekaya ya da hafif ila orta düzeyde zihinsel bozukluğa veya öğrenme güçlüğüne sahip olabilirler. Bazı çocuklarda psikolojik sorunlar görülebilir. Ergenlik döneminde ise solunum sorunları, uyku apnesi ve kalp hastalıkları görülebilir. 

MPS Tip II (Hunter Sendromu)

Hunter sendromu olarak da adlandırılan MPS 2, iduronat- 2 sülfanaz emziminin eksikliği sebebi ile görülmektedir. 

MPS 2, anneden tek bir kusurlu genin miras alınmasının bir erkek çocukta MPS’ye yol açabileceği tek MPS tipi olmaktadır. Bu sebeple de hastalık neredeyse sadece erkek çocuklarda görülmektedir. (X’e bağlı çekinik kalıtım olarak adlandırılmaktadır.) bazı kız çocuklarının da etkilendiği vakalar bildirilmiştir. 

MPS 2’nin şiddetli formunun görüldüğü çocuklarda şiddetli MPS 1 ile ilişkili fiziksel ve nörolojik özellikler görülür. Ancak bu tipte daha hafif belirtiler görülmektedir. Hastalığın başlangıcı genellikle 2 ila 4 yaş arasındadır. Gelişimsel gerileme ise genellikle 18 ila 36 ay arasında görülmeye başlanır. Baskın gelişimsel gerileme görülen bu dönemden sonra ilerleyici beceri kaybı görülmektedir. Diğer belirtiler içerisinde ise şunlar yer almaktadır.

• Kafatası basıncının artması
• Eklem sertliği
• Görme bozukluğu
• İlerleyici işitme kaybı
• Üst kollarda, sırtta ve üst bacaklarda beyaz veya ten renginde nodüller ile çakıl taşı benzeri cilt dokusu oluşabilir. 
• Üst solunum yolu hastalığı ya da kalp yetmezliği gibi sorunlar sebebi ile genellikle 15 yaşına kadar yaşayabilirler.

MPS 2’nin daha az şiddetli formuna sahip olan çocuklarda teşhis genellikle hayatlarının ikinci on yıllarında konulmaktadır. Bu çocukların zekası ve sosyal gelişimleri etkilenmez. Bunun yanında fiziksel belirtiler daha az belirgindir ve hastalık daha yavaş bir şekilde ilerler. Bu sebeple de iskelette görülen sorunlar daha az olabilir. Belirtilerin daha az şiddetli olduğu kişilerin 50 yaşına kadar yaşama olasılıkları bulunmaktadır. Ancak solunum ve kalp komplikasyonları erken ölüme neden olabilir.

MPS Tip III (Sanfilippo Sendromu)

Sanfilippo sendromu olarak da adlandırılan MPS 3 dört belirgin tipe sahip olmaktadır. A, B, C ve D olarak adlandırılan bu tiplerin her birinde hepraran sülfatı parçalamak için gerekli olan enzimlerdeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Bu dört tip arasında çok az klinik fark bulunmaktadır. Ancak belirtiler şiddetli bir şekilde görülmektedir. Ve Tip A’lı çocuklarda hızlı bir şekilde ilerlemektedir. 

MPS 3’ün neden olabileceği belirtiler içerisinde şunlar yer almaktadır.

• Saldırganlık
• Hiperaktivite
• Uyku bozuklukları
• İlerleyici bilişsel değişiklikler
• Hafıza kaybı 
• Zihinsel engellilik
• İşitme kaybı
• Görme kaybı

MPS 3 çocukları farklı şekilde etkileyebilmektedir. Bu sebeple de bazı çocuklarda hastalık hızlı bir şekilde ilerleyebilmektedir. Bunun yanında MPS 3 olan çocuklarda nöbetler ve yürüme zorluğu ve erken bilişsel ve motor beceri gelişiminde farklı derecelerde gecikmeler yaşanabilir.

MPS 3’lü çocuklar 2 ila 6 yaşları arasında öğrenmede belirgin bir düşüş görülmektedir. Ardından dil becerilerinin kaybı ve işitme duygusunun bir kısmının tamamen kaybı gelmektedir. Bu çocuklar önce öğrendikleri kelimeleri kaybetme eğiliminde olurlar.

Ardından hareket sorunları yaşamaya başlarlar. Bazı çocukların ise konuşmayı asla öğrenememeleri söz konusu olabilmektedir. Hastalığın ilerlemesi ile birlikte çocuklar ayaklarının üzerinde daha dengesiz bir şekilde durmaya başlarlar. Genellikle hastaların önemli bir kısmı 10 yaşına geldiklerinde yürüme yetilerini kaybederler.

MPS 3’de yaşam beklentisi son derece değişken olabilmektedir. MPS 3’lü bireylerin çoğu ergenlik yıllarına kadar yaşayabilirler ve bir kısmı 20’li hatta 30’lu yaşlarını görebilirler.

MPS Tip IV (Morquio Sendromu)

Morquio sendromu olarak da adlandırılan MPS 4, mukopolisakkaritler olan kondroitin- 6- sğlfanaz ve keratan sülfatı parçalamak için gereken N- asetilgalaktozamin- 6- sülfataz (tip A) veya beta- galaktozidaz (Tip B) enzimlerinin eksikliğinden veya yetersizliğinden kaynaklanan iki alt tipe sahip olmaktadır.

Klinik özellikler her iki tipte de benzerlik göstermektedir. Ancak tip B’de daha az şiddetli olmaktadır. Belirtileri içerisinde ise şunlar yer almaktadır.

• İskelet displazisi (kemik ve kıkırdak büyümesinin bozulması)
• İşitme kaybı
• Görme sorunları (korneanın bulanıklaşması sebebi ile)
• Baş ve boyun arasındaki bağlantıyı sabitleyen kemiklerin kötü biçimli olması
• Çıkıntılı göğüs kemiği
• Kavisli omurga
• Çarpık dizler

Bunların yanında MPS 4’lü kişilerde aşırı, ilerleyici iskelet değişiklikleri sonucunda sinir sıkışması yaşamaları yüksek ihtimaldir. Bunun yanında kısıtlı solunum ve kalp hastalıkları da yaygın bir şekilde görülmektedir. Bu tipte zeka genellikle etkilenmez.

MPS 4’ünbaşlangıcı genellikle 1 ila 3 yaşları arasındadır. MPS 4’lü çocuklarda fiziksel büyüme yavaşlar ve gelişim 8 yaş civarında durur. MPS 4’ün şiddetli formlarında beklenilen yaşam süresi 30’lu yaşlara kadar olmaktadır.

MPS Tip VI (Maroteaux-Lamy Sendromu)

N-asetilgalaktozamin 6- sülfataz enziminin eksikliğinden kaynaklanan MPS 6, Maroteaux Lamy sendromu olarak da adlandırılmaktadır. Bazı bireylerde belirtilerden birkaçı hafif bir şekilde görülürken bazı bireylerde ise şiddetli bir şekilde görülmektedir.

MPS 1’lı bireylerde görülen fiziksel belirtiler bu tipte de görülmektedir. Beyin ve omuriliği çevreleyen ve koruyan zarda kalınlaşma, işitme ve görme sorunları karaciğer ve/ veya dalak büyümesi, kalp hastalıkları ve solunum semptomları yaşayabilirler. Bu tipte genellikle kişilerin entelektüel gelişimleri etkilenmez.

MPS 6’lı kişiler başlangıçta normal bir büyüme yaşarlar. Ancak büyümeleri 8 yaş civarında durmaktadır. İskelet değişiklikleri zaman içerisinde kötüleşir ve kişilerin hareketleri sınırlanır. MPS 6’lı kişiler erken çocukluk döneminde belirtiler görülmeye başlanmaktadır. Yaşam beklentisi ise hastalığın şiddetine bağlı olarak değişiklik göstermekle birlikte 23- 30 yaş civarında olmaktadır.

MPS Tip VII (Sly Sendromu)

Sly sendromu olarak da bilinen MPS 7 en az görülen MPS tiplerinden birisi olmaktadır. Beta- D- glukuronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanır ve bu da üç glikozamminoglikanın birikmesine neden olmaktadır. Bunlar; dermatan sülfat, heparan sülfat ve kondroitin sülfat olmaktadır. 

MPS 7’li çocuklarda hafif ila orta düzeyde zihinsel engellilik, hidrosefali, kalp hastalığı, görme kaybı ve karpal tünel gibi sorunlara neden olmaktadır. Hareketleri kısıtlayabilen eklem sertliği ve kısa boy gibi iskelet sorunlarına ek olarak bazı çocuklarda yaşamların ilk yıllarında tekrarlayan zatürre nöbetleri görülebilir.

MPS 7’li çocukların çoğu ergenlik veya genç yetişkinlik yıllarına kadar yaşar. Ancak nadir durumlarda MPS 7’li yeni doğanlar vücutlarında anormal sıvı birikimleri yaşayabilirler. Bu vakalarda sağ kalım genellikle birkaç ay veya daha azdır.

MPS Tip IX

Natowicz sendromu olarak da adlandırılan MPS 9 son derece nadir görülmektedir ve hyaluronidaz enziminin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. Eklem hareketleri ve zeka bu tipte etkilenmez. Belirtileri içerisinde eklemlerin etrafında yer alan yumuşak doku kitleleri ve nodların ağrılı şişmesi ve ağrı atakları yer almaktadır. Değer belirtileri içerisinde hafif yüz değişiklikleri, kısa boy, kulak enfeksiyonları ve biraz kemik erozyonu yer almaktadır.

Mukopolisakkaridoz (MPS) Nedenleri

MPS kalıtsal bir hastalık olmaktadır. Bu sebeple de hastalık ebeveynlerden çocuklarına aktarılır. Eğer her iki ebeveyn de durumla ilgili genin çalışmayan bir kopyasını taşıyor ise çocukların hastalığa yakalanma olasılığı %25 olmaktadır.

MPS olan kişilerdeki genetik bozukluk sebebi ile glikozaminoglikan adı verilen uzun şeker üretilmez. Bu moleküller özellikle mukusta ve eklemlerin etrafındaki sıvıda yer alır. Molekülün yeterince parçalanamaması sonucunda da doku ve organlarda birikim olur. Belirtiler ve hastaların yaşamış olduğu sorunlar bu sebeple ortaya çıkar. 

Mukopolisakkaridoz (MPS) Belirtileri

MPS’nin farklı tiplerinin bulunmasından dolayı hastalarda farklı belirtiler bulunmaktadır. Bunun yanında belirtilerin şiddeti geniş bir aralıktadır. Hastalarda görülen belirtilerin bir kısmı doğumda belirgin olabilirken bir kısmı ise glikozaminoglikanın depolanması ile kişinin kemiklerini, iskelet yapısını, bağ dokularını ve organlarını etkilemesi sebebi ile zaman içerisinde ortaya çıkmaktadır.

Başlangıç yaşı ise büyük ölçüde değişiklik göstermektedir. Ancak tipik olarak ilk belirtiler çocukluk çağında görülmeye başlanır.

Fiziksel belirtiler içerisinde şunlar yer almaktadır.

• Düz burun köprüsü
• Kalın dudaklar
• Genişlemiş dil ve dudaklar
• Orantısız şekilde kısa gövde
• Cücelik
• Anormal kemik boyu veya şekli
• Diğer iskelet düzensizlikleri
• Derinin kalınlaşması
• Fıtık
• Karaciğer ve dalak gibi organların büyümesi
• Karpal tünel sendromu sebebi ile elin hareketliliğinin ve işlevinin kısıtlanması
• Tekrarlayan solunum yolları enfeksiyonları
• Obstrüktif hava yolu hastalığı
• Obstrüktif uyku apnesi
• Kalp hastalığı (genellikle kalp kapakçıkları etkilenir)
• Omurgada anormal kemikler
• Parmakları tam açamama
• Eklem hastalığı

MPS’deki beyin ve sinir sistemi belirtileri arasında nöron hasarı, ağrı ve hareket sorunları yer almaktadır. Etkilenen kişiler ortalama zekaya sahip olabilir veya derin zihinsel engelle sahip olabilirler. Gelişimsel gecikmeler yaşanabilir ya da ciddi davranış bozuklukları görülebilir. Birçok kişide görülen semptomlar içerisinde şunlar yer almaktadır.

• Hiperaktivite
• Depresyon
• Konuşma bozukluğu
• İşitme bozukluğu
• Görüş bozukluğu

Beyinde sıvı birikmesi beyindeki basıncın artmasına neden olmaktadır. Ayrıca beyin dokularının zarar görmesine ve ciddi baş ağrılarının yaşanması da söz konusu olmaktadır.

Hidrosefali ayrıca gelişimin yavaşlamasına ve gecikmelere de neden olan bir durumdur. Bazı MPS tiplerinde hidrosefali yaygın olarak görülmektedir. Gözde birikim olması durumunda kornea kalınlaşması ve göz içi basıncın artması gibi durumlar yaşanabilmektedir. 

Mukopolisakkaridoz (MPS) Tanı Kritrleri

MPS’nin erken aşamada tanı alması kritik bir önem taşımaktadır. Bu sayede hastalığın neden olduğu bazı sorunların önlenmesi mümkün olmaktadır. Klinik muayene ve idrarda aşırı mukopolisakkaritlerin tespit edilmesi için özel testler uygulanmaktadır. Bu MPS’nin tanı almasındaki ilk aşamadır. 

Bazı ülkelerde ya da sağlık kuruluşlarında yenidoğanlara uygulanan rutin testler için MPS 1 testleri de yer almaktadır. Bu taramalarda sonucun pozitif çıkması durumunda tanının doğrulanması için enzim testlerinin yapılması gerekir. 

Amniyosentez ve koryon villus örneklemesi kullanılarak yapılan doğum öncesi tanı, fetüsün bu bozukluğa sahip olup olmadığını doğrulamada yardımcı olabilmektedir.

Genetik danışmanlık ise MPS aile geçmişi olan ebeveynlerin, bozukluğa neden olan genin taşıyıcısı olup olmadıklarını belirlemelerine yardımcı olmaktadır. Bu tür genetik testlerin yapılması kişilerin kendi tercihlerine bağlı olmaktadır. 

Mukopolisakkaridoz (MPS) Tedavi Yöntemleri

Günümüzde MPS’nin tamamen iyileşmesini sağlayacak bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Tıbbi bakım belirtilerin yönetilmesine ve şiddetinin azaltılmasına yönelik verilmektedir. Bu sayede kişilerin yaşam kaliteleri arttırılmaya çalışılır. 

Mukopolisakkaridoz (MPS) Enzim Tedavisi

Enzim replasman tedavisi ERT olarak da adlandırılmaktadır. Bu tedavide hastalardaki eksik enzimlerin intravenöz infüzyon yoluyla vücuda sokan uzun vadeli bir tedavi söz konusu olmaktadır. ERT şu anda MPS 1, MPS 4A, MPS 6 ve MPS 7 için kullanılan bir tedavi seçeneği olmaktadır. Diğer MPS tiplerinde kullanımı konusunda ise testler devam etmektedir.

Bu tedavi bozukluğun tedavi edilmesini sağlamamakla birlikte nörolojik olmayan belirtilerin ve ağrının azaltılmasına yardımcı olmaktadır. ERT, enzimlerin kan- beyin bariyerini geçmesine izin vermediği için görme ve diğer sinir sistemi belirtilerine yardımcı olamamaktadır. 

Mukopolisakkaridoz (MPS) Kök Hücre Tedavisi

Kemik iliği nakli ve göbek kordonu kanı nakli MPS tedavisinde sınırlı bir başarıya sahip olmaktadır. Uygulanması tercih edilirse hastaların yaşamlarının erken dönemlerinde ve belirtiler ortaya çıkmadan önce uygulanması gerekmektedir. İskelet ve gözlerin etkilenmesine neden olan belirtiler hariç olmak üzere diğer fiziksel belirtilerin iyileşmesine yardımcı olabilmektedir.

Ancak nörolojik belirtiler üzerindeki etkileri değişkenlik göstermektedir. Sözü edilen tedaviler yüksek riskli prosedürler olmaktadır. Bu sebeple de aile üyelerine kapsamlı danışmanlık sağlandıktan sonra alınması gereken kararlardan birisi olmaktadır.

Mukopolisakkaridoz (MPS) Ameliyat

Hastalara uygulanan cerrahi prosedürler iskelet veya diğer anormallikler tarafından sıkıştırılan sinirlerin ve sinir köklerinin serbest bırakılması için uygulanmaktadır. Kornea nakilleri ise önemli görme sorunu olan kişilere önerilen bir prosedürdür. 

Solunum ile ilgili problemlerin çözülmesinde geniz eti ve bademciklerin çıkarılması ve endotrakeal tüp yerleştirilmesi gibi prosedürlerin uygulanması söz konusu olmaktadır. 

Mukopolisakkaridoz (MPS) ve Beslenme

MPS hastalarının diyetlerinde değişikliğe gitmesi hastalığın ilerlemesini engelleyecek bir etkiye sahip olmamaktadır. Ancak süt, şeker ve süt ürünlerinin sınırlandırılması aşırı mukus sorunu yaşayan kişilere yardımcı olmaktadır. 

Sindirim problemleri yaşayan hastaların ise belirtilerin şiddetinin azalması için gluten, kırmızı et ve katkı maddelerini beslenmelerinden çıkarmaları ishal gibi sorunların yönetilmesine yardımcı olabilmektedir.

Bunun yanında beynin yutma ile ilgili kısımlarının zaman içerisinde zarar görmesinden dolayı yutma zorlukları yaşamaları mümkün olmaktadır. Bu durumda besinlerin parçalanarak ya da lapa haline getirilerek verilmesi önerilmektedir. Bazı hastalar için ise midelerine kalıcı beslenme tüpünün yerleştirilmesi gerekebilir. 

Mukopolisakkaridoz (MPS) Hangi Hastalıklara Neden Olur?

MPS hastalarında birçok farklı komplikasyon görülebilmektedir. Solunum komplikasyonları içerisinde şunlar yer almaktadır.

• Kordon sıkışmasından kaynaklanan merkezi apne
• Hava yolu tıkanıklığı
• Sinopulmoner enfeksiyonlar
• Akciğer fonksiyon bozuklukları

Kardiyak komplikasyonlar içerisinde şunlar yer almaktadır.

• Kapak hastalığı
• Vasküler hastalık
• Pulmoner hipertansiyon
• Miyokard enfarktüsü ve inme

İskelet ve bağ doku komplikasyonları ise şunlar olmaktadır.

• Dizostozis mültipleks
• Osontoid hipoplazi
• Subluksasyon ve kifoskolyoz
• Kısa boy
• Eklem sertliği
• Dejeneratif hastalık
• Bağ gevşekliği
• Fıtık

Nörolojik komplikasyonlar şunlardır.

• Gelişimsel gecikme
• Nörolojik gerileme
• Anormal davranış
• Nöbet
• Uyku bozukluğu
• Hidrosefali
• Servikal kordım sıkışması
• Pekimenenjik servikalis
• C1- C2 subluksasyonu
• Karpal tünel sendromu
• İshal